PD-L1をターゲットとした近赤外光線免疫療法の応用開発

免疫チェックポイントタンパク質PD-1のリガンドであるPD-L1は、さまざまな固形がんで検出されます。このPD-L1は腫瘍の細胞膜に存在しており、CD8+T細胞の免疫反応を弱めて免疫監視からの回避に働きます。このPD-1/PD-L1をターゲットとしている免疫チェックポイント阻害薬は、現在さまざまな臓器におけるがんにおいて有効性が示されています。
さらに、腫瘍におけるPD-L1の発現量が少なかったとしても1次治療として利用でき一定の効果があると知られていますが、その結果は十分ではありません。そのため免疫チェックポイント阻害薬の効果を増強できる方法が求められています。

近赤外光線免疫療法は、米国国立衛生研究所・国立がん研究所（NCI/NIH）の小林久隆博士らによって2011年に開発された新しいがんの治療法です。
この治療法は、がん細胞が発現するタンパク質を特異的に認識できる抗体と、光感受性物質「IR700」の複合体を合成。細胞表面の標的タンパク質に適合させて近赤外線（690nm付近）を照射することにより細胞が破壊されます。このように、これまでとは異なる方法を用いることによってがん細胞を標的破壊することが可能という点が大きな特徴となっており、「第5のがん治療」として期待されています。
しかし、これまでの近赤外光線免疫療法には、適応患者が限られるという問題がありました。これは、この治療法にはがん細胞に高発現するがん標的抗原が必要となるため。この治療方法が一般的な標準治療として使われるようにするために、幅広くがんに発現する免疫チェックポイント分子であるPD-L1に注目し、がん免疫を応用した近赤外光線免疫療法の開発に取り組みました。するとこの治療方法は、相乗的にがん免疫チェックポイント阻害剤の効果を高めることがわかりました。

研究グループでは、マウスによる使用した実験を行いました。抗マウスPD-L1抗体をF(ab’)2化したPD-L1 F(ab’)2と光感受物質IR700の複合体を合成して「PD-L1 F(ab’)2-IR700」を作製。このことにより、PD-L1抗体の非特異的な結合がなくなり、全身性の副作用の減少が期待できます。また、IgGよりサイズが小さく、腫瘍浸透性が高いと予想されました。
この「PD-L1 F(ab’)2-IR700」を用いることによって、マウス同種腫瘍細胞に対する近赤外光線免疫療法を検討しました。ヒトに現在認可されているEGFRの腫瘍におけるとPD-L1の発現は100分の1以下。この治療における効果は、がん細胞膜表面のがん抗原発現量に依存することがわかっています。
細胞実験においては、PD-L1を標的とした近赤外光線療法の効果はEFFRが高発現した腫瘍に対する治療に比べると限定的であり、細胞破壊のためには強力な光エネルギーが必要でした。この光エネルギーを十分に与えることにより、細胞実験においても近赤外光線免疫療法による細胞破壊効果がみられています。このことから、細胞実験においてはPD-L1を標的とした近赤外光線療法の効果は限定的と考えられていました。
しかし、マウス同種移植腫瘍モデルにおいて単回の近赤外線免疫療法の効果を検討。すると腫瘍の増大抑制に加えて生存延長が示されました。さらに、マウス同種移植腫瘍の転移モデルにおいては、1ヶ所の腫瘍に対して近赤外線を照射すると、照射しなかった部分の腫瘍においても増大を抑制し、生存期間が有意に延長するという結果となっています。

研究グループでは、細胞実験の結果とマウス腫瘍での結果において矛盾が生じた理由の解明を目的として、抗腫瘍免疫の解析を行っています。するとCD8(+)T細胞やNK細胞の活性化が確認されました。
さらに、腫瘍微小環境を解析すると、骨髄由来免疫抑制細胞の減少を発見。このことから、近赤外光線免疫療法による部分的な腫瘍壊死と、PD-L1 F(ab’)2の免疫チェックポイント効果、骨髄由来免疫抑制細胞をがん微小環境より除去する微小環境改変効果が相乗的に作用し、抗腫瘍効果が現れたことがわかりました。
さらに、マウスの血液の解析も行ったところ、全身性の高腫瘍免疫の増強が示唆されました。このことにより、近赤外光線を行っていない腫瘍にも効果を及ぼすことができたと考えられています。

上記の研究から、PD-L1を標的としている近赤外光線免疫療法は、限定的な発現だったとしても十分な抗腫瘍効果を発揮することが明らかになっています。さらに、PD-L1を標的としている近赤外光線免疫療法の場合、近赤外光線を勝者した部位だけではなく、転移した腫瘍に対しても抗腫瘍効果があることが示されています。
この結果により、適切な特異的ながん抗原が高発現していない患者だったとしても、近赤外光線免疫療法の適応となる可能性を示しているといえ、研究グループでは近赤外光線免疫療法技術の適応を広げられると考えています。
以上から、今回開発された治療方法は、がん特異抗体が高発現を応用した近赤外光線免疫療法が難しいとされている患者へ向けた代替治療として期待されます。今回の研究はPD-L1を標的としている近赤外線免疫療法をヒトの悪性腫瘍へ実装する際に、基礎的な知見として貢献すると考えられます。